Karcinom prsu

MUDr. Pavel Strnad, CSc.
Gynekologicko-porodnická klinika 2.LF UK a FN Motol

A) Úvod

První popis karcinomu prsu se dochoval z roku 1600 před Kristem ve starém Egyptě. Galén ve starověkém Římě přirovnal rozšířené lymfatické a krevní cévy u pokročilého karcinomu prsu ke krabím nohám a od té doby pochází název „cancer“. Až v roce 1940 Virchow vyslovil teorii o vzniku nádoru z epitelových buněk prsu a Halsted roku 1894 referoval v nemocnici Johna Hopkinse o svých výsledcích s radikální mastektomií jako metodou léčby karcinomu prsu. V té době byl karcinom prsu chápán jako lokální onemocnění a radikalita chirurgické léčby rostla až do tzv. „rozšířené radikální mastektomie (navíc byly extirpovány vnitřní mamární a mediastinální lymfatické uzliny). Radikální výkony měly až 12% mortalitou a objektivně hodnoceno, doba přežití operovaných žen nebyla významně zlepšena. Už proto, že se většinou jednalo o pokročilá stadia nemoci. Autorita Halsteda a některých jeho žáků však udržela tuto modalitu léčby téměř až do poloviny 20. století.

Od třicátých let se datují práce, které popírají teorii karcinomu prsu jako lokální nemoci, která se šíří lymfatickou cestou. Onemocnění začíná být chápáno jako systémové a postižení lymfatických uzlin není obligatorní. G. Keynes začal již v roce 1924 provádět tumorektomii s inzercí radiových jehel jako počátek brachyterapie. Pětileté výsledky přežití byly srovnatelné s výsledky dosaženými radikální mastektomií. V roce 1948 vyvinul Dr. Patey tzv. modifikovanou radikální mastektomii, která šetří velký prsní sval. V šedesátých letech našeho století bylo provedeno mnoho srovnávacích i experimentálních studií, které potvrdily hypotézu karcinomu prsu jako systémového onemocnění. Další vývoj ozařovacích technik a přístrojů umožnil provádění tzv. prs šetřících (konzervativních) výkonů. Tyto konzervativní výkony prováděné za určitých podmínek měly stejné intervaly přežití jako modifikovaná nebo radikální mastektomie. Byla podána série důkazů, které obhájily konzervativní chirurgii prsu jako modalitu léčby adekvátní mastektomii za předpokladu pooperační radioterapie prsu (19, 20, 71).

Karcinom prsu jako hormonálně dependentní nádor je považován od roku 1896, kdy Tomas Beatson (5) prokázal regresi metastatického karcinomu prsu po oboustranné ovarektomii (kastrace). Ve třicátých letech našeho století začaly série pokusů, které nalezly souvislost mezi estrogeny a proliferací mléčné žlázy:

1932 - Lacassagne prokázal, že podání estradiol benzoátu bylo schopno indukovat tvorbu nádorů mléčné žlázy u kocourů a nalezl velké rozdíly v citlivosti koček na estradiol podle jejich druhu (přehled: 40).

1941 - Noble a Collip prokázali spojení mezi růstem nádoru mléčné žlázy u krys a estrogenovým účinkem. Po inzerci podkožních pelet s estrogenem došlo k nádorovému růstu (předhled: 40).

1953 - Huggins a Dao zavedli adrenalektomii jako další modalitu ablačního typu léčby postmenopauzálního karcinomu prsu (přehled: 40)

1953 - Luft a Olivecrona a v roce 1956 Pearson referovali o efektu hypofyzektomie u metastatického karcinomu prsu postmenopauzálních žen. Tato endokrinní ablační léčba byla preferována do šedesátých let našeho století. Zlepšení bylo pozorováno přibližně u 25-35% pacientek (přehled: 40).

Od poloviny sedmdesátých let byl zkoušen tamoxifen, který byl na začátku sedmdesátých let zaveden do praxe. V roce 1973 byla vyvinuta estrogen receptor pozitivní (ER+) buněčná linie lidského karcinomu prsu (linie MCF-7). Lippman v roce 1976 poprvé prokázal proliferaci této linie jako reakci na podání estrogenů a blokádu této proliferace tamoxifenem (43). Sribasku referoval o schopnosti estrogenů stimulovat v systému MCF-7 produkci autokrinních a parakrinních membránových růstových faktorů, které reagují se svými receptory a stimulují proliferaci (62). Z těchto růstových faktorů identifikoval Dickson (15) v roce 1986 epidermální růstový faktor (EGF) a Huff (30 insulinu podobný růstový faktor I (IGF-I). Knabe v roce 1987 prokázal, že transformační faktor beta (TGFb) je antiestrogeny stimulovaný a estrogeny inhibovaný růstový inhibitor, zatímco TGFa je estrogeny stimulovaný růstový faktor (35). Horwitzová nalezla v roce 1978 schopnost estrogenů indukovat jednak progesteronový receptor (PR), jednak celou řadů proteinů in vitro (29).

Chambon (6) referoval o účinku tamoxifenu na estrogenový receptor, který se skládá ze dvou aktivačních funkcí (AF1 a AF2). Tamoxifen inhibuje pouze aktivitu AF2, ale nemá vliv na aktivitu AF1. Toto je zřejmě příčinou, proč tamoxifen v některých tkáních působí jako antiestrogen a v jiných jako estrogen (6). Čisté antiestrogeny (ICI 182780) inhibují obě aktivační funkce. V roce 1967 se objevily první zprávy o metodice stanovení obsahu estrogenových receptorů (ER) ve tkáni nádorů prsu (33). V pozdější době začal být tento poznatek využíván k adjuvantní hormonální léčbě karcinomu prsu.

Klinické studie prokázaly zlepšení přežití a nádorovou regresi u pokročilých karcinomů prsu po ablační hormonální léčbě (17, 18). Již v roce 1982 prokázal Klijn srovnatelný účinek podávání agonistů gonadoliberinu s chirurgickou kastrací (34).

Karcinom prsu je v současné době považován za genetickou aberaci somatických buněk, kterou získávají mnohočetnými mutacemi v průběhu své klonální expanze a výsledkem je nekontrolovaný invazivní a metastatický růst. Přes pokroky v genetickém výzkumu, objevení onkogenů, tumor supresorických genů, hormonálních a růstových faktorů a jejich úlohy v řízení proliferace normální a nádorové tkáně zůstává příčina tohoto onemocnění nejasná. Karcinom prsu je velmi heterogenní onemocnění a dá se předpokládat, že příčina (určitá sekvence mutací) nebude jedna.

B) Epidemiologie

Karcinom prsu je nejčastější malignitou u žen a jeho incidence v rozvinutých zemích světa stále stoupá. Průběh incidence a mortality v České Republice v posledních třiceti letech je uveden v tabulce 1. Podle předběžných zpráv došlo v roce 1998 k dalšímu vzestupu incidence až na hodnoty 87/100 000 žen. Incidence ve světě je nejvyšší v USA, Švédsku, Velké Británii a nejnižší v jihozápadní Asii a Africe.

Tabulka 1
Incidence a mortalita karcinomu prsu od roku 1970

Mortalita se v České Republice drží na poměrně stálé úrovni, to je téměř poloviční hodnota incidence, v roce 1997 byla 36,7/100 000 žen, oproti ostatním zemím Evropy a Severní Ameriky je stále vysoká. Mortalita v USA klesá o 2-3 000 úmrtí každý rok, v Evropě klesá ve Švédsku, Německu, Rakousku, Řecku, Švýcarsku a Velké Británii. Z evropských zemí, kde mortalita roste je možné jmenovat Španělsko, Portugalsko, Maďarsko, Polsko a Itálii. Pokles mortality je vysvětlován zavedením řádného mamografického screeningu (pokles o 20-30%) a systémovou adjuvantní léčbou.

Prognóza nemoci záleží primárně na stadiu nemoci při diagnóze, lokální léčba (chirurgie, radioterapie) ji prakticky neovlivňuje, prodloužit interval přežití je možné očekávat více/méně jen od systémové léčby.

Nádory prsu jsou nemocí staršího věku, k výraznému vzestupu nastává po 40 resp. 45 roce života žen, viz tabulka 2. Frekvence nádorů prsu do 40 roku života ženy činila v roce 1992 4,9% a v roce 1997 3,4%. Nedá se tedy říci, že se přesouvá do mladších ročníků, jak bylo předpokládáno. V této věkové skupině však mají nádory horší prognózu, bývají typicky multifokální ( v našem souboru mladých žen až v 50%) a jejich diagnóza nebývá včasná. Jednak se na nemoc nemyslí a senzitivita mamografie je u ženy ve fertilním období výrazně snížena. Věk do 35 let při diagnóze karcinomu prsu je nezávislým, prognosticky nepříznivým faktorem (8).

Tabulka 2
Stratifikace incidence karcinomu prsu v roce 1992 a 1997 podle věkových kategorií žen

Nádory prsu dominují v příčinách mortality žen západní Evropy do 60 roku života. Pak převládají v příčinách mortality kardiovaskulární nemoci. To působí i relativní pokles incidence karcinomu prsu po 80 roce života, protože ženy v této věkové kategorii umírají více na jiné příčiny.

C) Rizikové faktory

Jedná se o poměrně velmi heterogenní soubor vlivu z vnitřního i zevního prostředí, které různými mechanismy zvyšují riziko karcinomu prsu. Dá se říci, že působí jako promotory v několikastupňovém procesu kancerogeneze prsu. Avšak 70% žen s diagnostikovaným karcinomem prsu nemá v anamnéze žádný rizikový faktor. Dále je uveden přehled faktorů, které zvyšují riziko karcinomu prsu.

1) Vliv pohlaví

Riziko žena : muž = 135 : 1

Endogenní hormony (estradiol, estron, progesteron, prolaktin) patří mezi tzv. promotory kancerogeneze. Karcinom prsu se nevyskytuje před pubertou, jeho frekvence je velmi nízká u gonádových dysgenezí a tam, kde ovaria z různých důvodů neprodukují sexuální hormony. Kastrace ve třetí dekádě života redukuje riziko až o 40%.

2) Věk

Žena ve věku 50 let má celoživotní riziko vývoje karcinomu prsu 7-10%, záleží v jakém regionu žije. Ve věku 60 let je možno očekávat vývoj karcinomu prsu v pětiletém období přibližně u 17 žen z 1000.

3) Rodinná anamnéza výskytu karcinomu prsu

Výskyt karcinomu prsu u přímého příbuzného (matka, sestra, dcera) zvyšuje riziko 2-3 násobně. Přítomnost nádorů prsu u nepřímých příbuzných (babička, teta) zvyšuje riziko nepatrně, epidemiologické studie uvádějí hodnotu relativního rizika okolo 1,5 (2, 58). Avšak až 80% žen s karcinomem prsu nemá pozitivní rodinou anamnézu. Těchto nádorů prsu je naprostá většina-mluvíme o tzv. sporadickém karcinomu prsu.

Familiární (polygenní) karcinom prsu - znamená, že se karcinom vyskytl u jednoho nebo více příbuzných první či druhé linie, avšak nesplňuje Mendelovský vzorec autozomálně dominantní dědičnosti. Vyskytuje se mezi 10-15% všech případů a žena z této rodiny má riziko kolísající od rizika sporadického karcinomu (7-10%) až po absolutní riziko 28% při kombinaci s dalšími rizikovými faktory (například přítomnost atypické hyperplazie duktálního epitelu v biopsii). Výše rizika závisí:

na úrovni příbuzeneckého vztahu
na věku ve kterém byl karcinom u příbuzného v rodině zjištěn
na lateralitě procesu – jestli nemoc postihla jeden nebo oba prsy

Výskyt karcinomu prsu u matky před jejím 45. rokem života znamená trojnásobné zvýšení rizika pro dceru. Avšak při současném postižení matky a sestry stoupá relativní riziko až téměř na 14,0 (58). Postižení první linie příbuzných karcinomem ovaria zvyšuje riziko karcinomu prsu podobně jako výskyt karcinomu prsu ve druhé linii příbuzných (12, 13). Při postižení obou prsů karcinomem dosahuje riziko pro dceru 5,5násobku a kombinace bilaterálního karcinomu u matky před jejím 45. rokem života již dosahuje relativního rizika 8,8. Tyto kalkulace však platí pouze pro premenopauzální karcinom v rodinné anamnéze a jejich přehled je uveden v tabulce 3 (4, 48).

Tabulka 3
Riziko familiárního karcinomu prsu
Rodinná anamnéza karcinomu prsu	Celoživotní riziko v %
Premenopauzální, bilaterální karcinom u matky nebo sestry	49 %
Premenopauzální, jednostranný karcinom u matky nebo sestry	33%
Postmenopauzální, bilaterální karcinom u matky	28%
Postmenopauzální, jednostranný karcinom u matky	16%
Postmenopauzální karcinom u sestry postihující jeden / oba prsy	7%*
Postmenopauzální karcinom prsu ve druhé linii příbuzných	7%*

* Riziko karcinomu prsu v populaci závisí na určitém regionu, životním stylu a vlivu zevního prostředí a u nás se pohybuje okolo 7% - 8%.

Není známa specifická genetická mutace u pacientek z rodin s tzv. familiárním výskytem karcinomu prsu, avšak i při její event. přítomnosti bude rozhodující stav penetrance této mutace a okolní vlivy (endogenní faktory a životní prostředí).

Genetický – inherentní karcinom prsu

Maximálně 10% z celkové incidence karcinomů prsu tvoří tzv. genetický karcinom prsu. Mluvíme o rodinách s výskytem karcinomu prsu a/nebo ovaria, ve kterých je v každé linii příbuzných nějaký člen postižen. Tyto nádory jsou předávány v dané rodině autozomálně dominantním způsobem, manifestují se v mladém věku, bývají často multifokální a/nebo s bilaterálním postižením obou prsů (44). Jsou spojeny někdy s výskytem další malignity v rodinné anamnéze, nejčasněji to bývá karcinom ovaria“. Ženy z těchto rodin mají až 80% celoživotní riziko vývoje karcinomu prsu. Z praktického hlediska vzniká podezření na tento typ karcinomu při výskytu tří a více karcinomů prsu a/nebo ovaria v rodině (46). Naléhavá suspekce vzniká i při negativní rodinné anamnéze a postižení ženy karcinomem prsu/ovaria v mladém věku, do 30 let života, nebo při výskytu bilaterálního karcinomu prsu v premenopauzálním věku (před 50 rokem života). Věk postižení rodinného příslušníka je důležitým rizikovým faktorem, má vyšší váhu než aktuální počet postižených.

V rodinách s kumulací nádorů prsu a ovaria byly objeveny a klonovány dva typy tumor supresorických genů, nazvaných BRCA 1 a BRCA 2, jejichž mutace je spojena s vysokým rizikem vývoje karcinomů prsu a ovaria. V současné době byl již identifikován gen BRCA 3 a je předpokládána existence genu BRCA 4.Tyto geny kódují příslušné proteiny, které mají antiproliferační účinky a hrají důležitou roli v procesu opravy poškozené DNA.

Gen BRCA1

Byl lokalizován na 17. chromozomu v pozici 17q21. Jeho zárodečná mutace je spojena až s 50% rizikem vývoje karcinomu prsu do 50 let života, resp. s 85% rizikem do 70. roku života. Pro srovnání, obecná populace v Evropě má riziko vývoje karcinomu prsu 2% do 50 roku a 7% do 70 roku života. Mutace BRCA1 je spojena s 28-44% rizikem vývoje karcinomu ovaria, který se však nevyskytuje v mladším věku a má obecně příznivější klinický průběh než sporadické karcinomy ovaria v běžné populaci (60).

Ve specifické populaci Aškenázů (populace židů původem z východní Evropy) je přítomna specifická zárodečná mutace BRCA1 185delAG (delece adenin-guanin v pozici 185) až ve 2% proti 0,1% frekvenci v neselektované populaci bílých menopauzálních žen (64). Nádory prsu spojené s mutací BRCA1 bývají špatně diferencované, s vysokým mitotickým indexem a s negativitou estrogenových receptorů. Avšak jejich klinický průběh je paradoxně příznivější ve srovnání se sporadickými karcinomy adjustovanými dle věku výskytu.

Muži – nositelé mutace mají 4 násobně vyšší riziko kolorektálního karcinomu a 3 násobně vyšší riziko karcinomu prostaty (22, 23).

Gen BRCA2

Druhý tumor-supresorický gen jehož mutace je spojena manifestací karcinomu prsu časném věku. Riziko vývoje karcinomu ovaria není tak velké jako v případě mutace BRCA1. Riziko nádorů dělohy je 4 násobné, nádorů pankreatu 3 násobné, žaludku 2 násobné. Muži-nositelé této mutace mají až 15 násobně zvýšené riziko vývoje karcinomu prsu a 4 násobně zvýšené riziko vývoje karcinomu prostaty v mladém věku (37).

Vrozené non-BRCA syndromy se zvýšeným rizikem karcinomu prsu

Li-Fraumeni syndrom (zárodečná mutace genu p53)
Přenos je autozomálně dominantní s vysokou penetrancí. Mutace je spojená s časným výskytem karcinomu prsu, dále sarkomů, nádorů mozku, plic, leukémie a karcinomů kůry nadledvin (49).
Další vzácné syndromy jsou: Cowdenova nemoc (zárodečná mutace genu PTEN na chromozomálním úseku 10q22-23) (57), Muirův syndrom (mutace genů MSH2 a MLH1) (65) a Ataxie-telangiektázie (mutace genu na chromozomálním místě 11q22-23) (4).

4) Regionální rozdíly

Za geografické rozdíly v incidenci karcinomu prsu a za trend incidence je ve velké míře odpovědný životní styl, stav výživy, životosprávy a nutriční zvyklosti dané oblasti. Orientální země mají výrazně nižší riziko, incidenci i mortalitu na karcinom prsu. Západní životní styl tzv. „westernalizace“ je spojen se stoupající incidencí karcinomu (36). Pro tento životní styl a životosprávu je typický vysoký příjem proteinů a živočišných tuků, který představuje více než 40% přijaté energie z živočišné potravy. Opakem je tzv. východní typ životosprávy, který má protektivní vliv jak na incidenci tak na mortalitu karcinomu prsu. Potomci migrantů z jihovýchodní Asie, kde je incidence nádorů prsu nejnižší, do Spojených států mají stejnou incidenci karcinomu prsu jako obecná populace v USA (32).

5) Alkohol a riziko karcinomu prsu

Alkohol mírně zvyšuje riziko vývoje karcinomu prsu ne zcela jasným mechanismem účinku. V prsu však byly nalezeny alkohol-dehydrogenázové ezymy odbourávající alkohol podobně jako v játrech a tato reakce je provázena vývojem reaktivních volných radikálů. Holandská studie 63 573 žen ve věku 55-69 let nalezla relativní riziko pro pití alkoholu 1,35 (95% CI: 1,0-1,7) proti ženám, které alkohol nepily. Je zajímavé, že v této studii nebyl nalezen vztah mezi pitím piva a zvýšením rizika. Zvýšení rizika bylo zaznamenáno jen pro víno a tvrdý alkohol. Riziko bylo vyšší u žen s anamnézou nezhoubné léze prsu, u žen s rodinnou anamnézou výskytu karcinomu prsu u sestry a u žen s časnou menopauzou (9). Relativní riziko v Nurses´ Health Study pro střední pití alkoholu (více než 30 gramů alkoholu za den = dva drinky) bylo mírně zvýšené, RR = 1,55 (95% CI: 1,01-2,39) (26). Mnoho studií předpokládá, že i mírné pití alkoholu zvyšuje riziko karcinomu prsu. Avšak riziko mírného pití alkoholu ve vztahu k nádorům prsu je vyváženo jeho příznivým účinkem vůči kardiovaskulárním (KV) onemocněním. Ženy ve výrazném riziku karcinomu prsu (rodinná anamnéza, atypická hyperplazie nebo LCIS v biopsii) a běžném riziku pro KV nemoci by pít alkohol neměly.

6) Kouření cigaret a riziko karcinomu prsu

Na rozdíl od výrazného rizika vývoje karcinomu plic není kouření většinou považováno za významný rizikový faktor vývoje karcinomu prsu. Cigaretový kouř je směsí mnoha aromatických aminů, z nichž především N-nitrosaminy jsou silně kancerogenní. Detoxikace aromatických aminů se účastní N-acetyltransferáza 2 (NAT2). Její polymorfismus snižuje kapacitu detoxikace aromatických aminů v cigaretovém kouři. Mluvíme o tzv. pomalých acetylátorech, u kterých současné kouření cigaret, stejně tak jako ve vzdálené minulosti, zvyšovalo riziko karcinomu prsu v závislosti na množství vykouřených cigaret. Přídatné riziko při ukončení kouření před 2 lety bylo v této skupině žen 4,4 (95% CI: 1,3-14,8) a před 20 lety 3,0 (95% CI: 1,4-10,8). To znamená, že nebylo podstatného rozdílu v délce intervalu od skončení kouření ve vztahu k riziku. Ve skupině tzv. rychlých acetylátorů (acetylátorek) nebyl zaznamenán vztah mezi kouřením a rizikem karcinomu prsu (1). Těmito nálezy je možné vysvětlit nekonzistentní výsledky předchozích studií.

7) Jiné neoplazie

Anamnéza Hodgkinovy nemoci je rizikový faktor karcinomu prsu. Doporučuje se roční mamografický screening 10 let po skončení léčby (42).

Gynekologické neoplazie jsou spojeny se zvýšeným rizikem druhého primárního nádoru v pořadí: prs, žaludek, tlusté střevo, štítná žláza.

V případech karcinomu prsu jako druhý nádor bývá ve 42% kontralaterální prs, ve 14% tlusté střevo, v 8% ovarium, v 7% endometrium. Studie, která se zabývala mechanismy stanovení diagnózy druhého tumoru nalezla poměrně často zpoždění jehož příčinou byl ve 32% lékař-specialista, v 54% to byl důsledek systému péče a normálními testy a jen v 8% samotnou pacientkou (53).

8) Další rizikové faktory

Přehled rizikových faktorů mimo výše vyjmenované a hodnoty jejich relativního rizika je uveden v tabulce 4.

Tabulka 4
Přehled rizikových faktorů karcinomu prsu
Rizikový faktor	Relativní riziko
Atypická hyperplazie post / premenopauzálně	4 – 6
Životní region (Severní Amerika, Evropa proti Asii)	4 – 5
Karcinom prsu v osobní anamnéze	2 – 4
Radiace na oblast hrudníku v mladém věku	2 – 4
Nuliparita nebo porod po 35. roce života	2 – 3
Menopauza po 55. roce proti menopauze před 45. rokem	2
RA ca ovaria u přímých a prsu u nepřímých příbuzných	1,5 – 2
Menarche před 12. rokem proti menarche po 15. roce	1,5
Vyšší socio-ekonomické postavení, BMI pod 25 premenopauzálně, BMI nad 35 postmenopauzálně, proliferující léze prsu	1,5 – 2

D) Diagnostika karcinomu prsu

Klinické příznaky:

rezistence v prsu (rezistence bývá až ve 73% objevena ženou samotnou při samovyšetření a ve 23% při rutinním vyšetření, manželem či přítelem)
rezistence je spojena s citlivostí či bolestí jen v 15%, mastodynie bez jiných příznaků byla v epidemiologické studii spojena s přítomností karcinomu v 5-8%.
retrakce bradavky, která dříve nebyla
patologická sekrece z bradavky (spojení s karcinomem jen asi ve 2%)
ekzantém a svědění bradavky (Pagetův karcinom)
retrakce kůže (infiltrace Cooperových ligament tumorem)
zesílení a zarudnutí kůže - peau d´ orange (inflamatorní karcinom)
zduření spádových lymfatických uzlin v axile

Mamografie

Je zapotřebí odlišit mamografii klinickou (diagnostickou) screeningovou. První je využívána k diagnostice léze prsu u symptomatických žen, druhá je metodou sekundární prevence – včasného záchytu karcinomu prsu v jeho asymptomatickém stadiu.

U symptomatických žen je optimální sekvencí v diagnostickém procesu úvodní klinické vyšetření prsu, po kterém následuje mamografie. Přibližně 10% karcinomů prsu, především lobulárních, není schopna mamografie detekovat. U mladých žen do 30-35 let s denzní žlázou je senzitivita mamografie podstatně nižší proti ženám v peri a postmenopauzálním období. V tomto věkovém období je mamografie relativně kontraindikována pro malou výtěžnost – neschopnost detekce malých nádorů v prsu fertilní ženy, vzhledem k velmi nízké incidenci karcinomu prsu a určité, i když velmi malé radiační zátěži na prs (0,1-0,2 rad).

Mamografie je vedoucí metodou v diagnostice nemocí prsu, která využívá měkké, nízkoenergetické záření. Má být prováděna ve dvou projekcích (kraniokaudální a mediolaterální), provádění mamografie jen v jedné projekci není adekvátní diagnostický postup. Průměrná velikost nádorů prsu detekovaných mamografiií je 9-10 mm a neměla by překročit 15mm. Takto veliké nádory prsu by prakticky neměly mít metastázy, i když teoreticky angiogeneze nastává u nádorů prsu od 3 mm. I při absenci viditelné formace v prsu je mamografie schopna zachytit tzv. mikrokalcifikace, které mohou být prvním příznakem nemoci. Proto je vhodnou metodou pro tzv. celoplošný screening karcinomu prsu.

Indikace klinické mamografie

důvodné podezření na patologickou formaci u ženy nad 30-35 let věku
důvodné podezření na patologickou formaci u ženy do 30-35 let věku při nejednoznačném ultrazvukovém a klinickém nálezu
klinicky jasný karcinom prsu před zahájením léčby pro vyloučení multifokality a bilaterality procesu
patologická sekrece (sankvinolentní, krvavá, serozní) z bradavky – zde je indikována duktografie
vyšetření před plastickou operací prsů k vyloučení okultního karcinomu
před zahájením a v průběhu hormonální substituční léčby v intervalech 1-2 roky
sledování žen alespoň s jedním významným rizikovým faktorem

Screening mamografie

Vzhledem k tomu, že s věkem významně stoupá incidence karcinomu je screening zahajován po dosažení určitého věku ženy (od 50, 45, 40 let). Více než 40% ztracených let života v důsledku karcinomu prsu je nutno přičíst ženám s diagnózou nádoru prsu do 50 roku života. Jedná se tedy o ženy mladé, pracovně aktivní, na vrcholu života a kariéry. Proto je medicínsky odůvodněno zahájení screeningu již od 40 let a dobře vedené screeningové programy vedly k poklesu mortality až o 30%.

Vzhledem k tomu, že se v poslední době objevily pochybnosti o efektivitě mamografického screeningu, který byl zatracován pro jeho nedostatečnou senzitivitu a finanční náročnost jen stručná rekapitulace významných studií.

Gothenburg Screening Trial (1997) nalezl 45% redukci mortality u screenovaných žen mezi 40-49 rokem života.
Health Insurance Plan of NY – redukce mortality o 23% u žen mezi 40-64 lety (59).
Two-County Trial (Švédsko) – redukce mortality ve skupině žen 40-74 let o 31% a ve skupině 50-69 let o 39% (66).
Velká Británie – snížení mortality u žen mezi 45-64 lety o 24% (68).
Randomizované kontrolované studie (mimo dvou) potvrdily, že pravidelný mamografický screening společně s klinickým vyšetřením u asymptomatických žen snižuje mortalitu na karcinom prsu o 20-30% (Tabár, L.: Clinics of North America, 30, 1992, s. 187-210).

Preventivní péče pro asymptomatické ženy bez rizikových faktorů

Tento koncept prevence je samozřejmě diskutabilní, vychází však z našich možností jako pro zemi kde není zaveden skreening. Do jeho zavedení by mohl být vhodný běžnou ženskou populaci v České Republice. Zatím stále platí, že preventivní mamografie není hrazena všeobecnou zdravotní pojišťovnou. Její cena je 480 Kč, což je obnos, který jednou za 1-2 roky ženu finančně nezatíží.

Samovyšetřování od 30. roku života v časné folikulární fázi cyklu každý cyklus
Klinické vyšetření každý rok u žen starších 35 let a u primipar starších 30 let při diagnostice těhotenství. Při nejistotě ultrazvukové vyšetření.
Vstupní mamografie ve věku 40 let a pak dle nálezu každé 1-2 roky
Mamografie každé 2 roky u žen nad 50 let věku, u uživatelek HRT je doporučována každý rok

Preventivní péče pro rizikové skupiny asymptomatických žen

Samovyšetřování od 25. roku života v časné folikulární fázi cyklu každý cyklus
Klinické vyšetření každý rok u žen starších 30 let a u primipar starších 25 let při diagnostice těhotenství. Při nejistotě ultrazvukové vyšetření.
Vstupní mamografie ve věku 35 let a pak dle nálezu každé 1-2 roky
Mamografie každé 1-2 roky u žen nad 50 let věku, u uživatelek HRT je doporučována každý rok

U žen s výskytem karcinomu prsu u prvních příbuzných je doporučována vstupní mamografie (ultrasonografie) o 10 let dříve než byl věk příbuzné při diagnóze nemoci.

Dispenzarizace ve speciálních případech (po operaci nezhoubné léze prsu)

Benigní neproliferující léze a proliferující léze bez atypií: riziko ženy po extirpaci této léze není zvýšené, proto se doporučují opatření stejná jako u běžné populace.
Atypická hyperplazie duktální a lobulární, lobulární karcinom in situ (lobulární neoplazie)
- Zařazení do klinických pokusů s antiestrogenní léčbou
- Zařazení do klinických pokusů chemoprevencí jinými látkami
- Klinické sledování a mamografie jednou za rok po dobu 10 – 15 let od diagnózy. Pak jako u ostatní populace.

Ultrasonografie

Ultrazvuk prsů je doplňující metoda mamografie tam, kde snímek není dobře čitelný, u žen s výraznými fibrózními změnami prsu, tzv. mastopatií. Ultrazvuk dobře diferencuje solidní lézi od cystické a je metodou volby pro detekci formací prsu u mladých žen do 30-35 roku života. Doplní nejednoznačný mamografický nález a přispívá ke snížení zbytečně prováděných biopsií pro benigní nálezy. Není schopen registrovat mikrokalcifikace a karcinomy prsu spolehlivě diferencuje až od velikosti 1 cm. Není vhodnou metodou pro screening.

Jiné diagnostické zobrazovací metody nejsou pro rutinní diagnostiku vhodné (PET) nebo mají velmi nízkou senzitivitu i specificitu (termografie).

Cytologie

Otisková a aspirační cytologie tenkou jehlou (FNBA – fine needle breast aspiration)

Otisková cytologie a cytologie z punktátů velkých cyst nemá valný přínos. Ve shodě s ostatními cytologicky vyšetřujeme jen sankvinolentní sekreci či aspiráty. Aspirace solidních útvarů tenkou jehlou na cytologické vyšetření rovněž nedoznala většího rozšíření, i když dobrá laboratoř je schopná stanovení nejen cytotypu ale provádět i imunohistochemická vyšetření.

Punkční biopsie

Jedná se o metodu punkce tlustou jehlou (core-cut, tru-cut), většinou bioptickým „dělem“ (biopsy gun). Získán je váleček tkáně síly jehly (14 gauge), délky až 2 cm, ze kterého je možné provést již histopatologický rozbor tkáně a různá imunohistochemická vyšetření.

Tato metoda pomáhá další redukci otevřených biopsií prsu pro benigní nádory a umožňuje časnou verifikaci karcinomů před onkologickou léčbou.

E) Základy kancerogeneze prsu

Karcinom prsu je způsoben změnou vlastností genetického materiálu somatických buněk, která má za následek deregulaci buněčného růstu, dělení bunky a normálního vývoje tkáně. Jedná se tedy o proces, nikoli o morfologickou entitu. Růst invazivního nádoru je výsledkem mnoha genetických změn, mutací nebo ztrát (delece) specifického genetického materiálu buňky. Předpokladem pro vývoj karcinomu prsu je aktivace specifických genových souborů – onkogenů (amplifikace), nadměrná a aberantní syntéza růstových faktorů a jejich receptorů (overexprese) se ztrátou kontrolních mechanismů (apoptoza). Významnou genetickou aberaci při vývoji karcinomu prsu představuje ztráta funkce antiproliferačních mechanismů – tumor supresorických genů.

Karcinom vzniká pravděpodobně z jedné buňky, která se adaptuje na lokální prostředí v procesu své klonální evoluce. Na rozdíl od normálních buněk získávají nádorové buňky růstovou výhodu, jejich růst se vymyká kontrole a ztrácejí své specializované vlastnosti. Není jasné proč se vysoká incidence karcinomu mléčné žlázy vyskytuje mezi savci jen u několika živočišných druhů (myš, krysa, křeček, pes a člověk).

Klasická teorie kancerogeneze předpokládá přítomnost hyperplastického procesu duktálního epitelu prsu, který je typicky polyklonální. Získáním určité mutace dochází z jednoho buněčného klonu k vývoji neoplazie, která je na začátku svého vývoje monoklonální. Jednou porušený genom buňky ztrácí svou stabilitu a výsledkem je další sekvence mutací v průběhu dělení buněk daného klonu. Většina poruch replikace DNA a mutací nejsou slučitelné se životem buňky, která je mechanismem apoptozy eliminována. Některé buňky však mohou eliminaci uniknout (mechanismy apoptozy též stárnou), buňka přežívá s určitou řadou mutací, které je zapotřebí k získání invazivního a metastatického růstu. Vyvinuté neoplazie jsou důsledkem dalších genetických defektů a mutací opět typicky polyklonální (24, 45, 51).

Základní informace o buněčném cyklu

Jako buněčný cyklus je označováno období mezi dvěma buněčnými děleními, od vzniku buňky po její rozdělení na dvě dceřiné buňky. Po skončení mitózy (M fáze) se dceřiné buňky mohou nacházet v tzv. klidové fázi označené G0. V této fázi se nachází většina kmenových buněk. Stav buněčného cyklu je důležitou proměnnou, která rozhoduje u účinku dané chemoterapie. Např. většina cytostatik nepůsobí na klidové nádorové buňky v G0 fázi.

Po obdržení růstové signalizace přechází buňka z fáze G0 do fáze G1, nebo je pomalu plynoucí G1 fáze urychlena. Trvání G1 fáze je jediná proměnná v buněčném cyklu. Její délka je druhově i tkáňově specifická a určuje délku celého buněčného cyklu. Různé mitogeny, hormony, růstové faktory, onkoproteiny i kancerogeny zkracují trvání G1 fáze, která končí nástupem fáze syntézy jaderného materiálu pro potřeby replikace buňky (S fáze). V S fázi se zdvojuje obsah DNA, rozvinuje se šroubovice DNA a příslušné jaderné báze se otevírají do jaderného prostředí (matrix), ve kterém je přítomno velké množství párových bází. DNA polymeráza poté tvoří komplementární kopii nového řetězce DNA. Jaderné báze se párují podle svého složení, adenin vždy s thyminem (AT) a cytozin s quaninem (CG). Na konci S fáze existují dvě nové kopie původní DNA složené ze starého a nového řetězce (obr 1)

Obrázek 1
Rozdělení šroubovice DNA

V této fázi účinkují různé alkylační látky (cyklofosfamid, ifosfamid, busulfan), které alkylací guaninu a kovalentní vazbou s DNA inhibují štěpení šroubovice DNA. Látky ze skupiny antimetabolitů, inhibující syntézu RNA (metotrexat, merkaptopurin, fluorouracil) působí též v S fázi cyklu. Poté následuje krátká, 2-10 hodin trvající fáze G2, která odděluje S fázi od mitozy. V této fázi dochází k produkci RNA, specializovaných proteinů a topoizomerázových enzymů. Tyto proteiny odpovídají za správné rozvinutí DNA a průběh mitózy. Průběh krátké, premitotické fáze G2 inhibuje protinádorové antibiotikum bleomycin, aktivitu topoizomerázových enzymů blokují látky jako např. etoposid (blokáda topoizomerázy II) a topotecan (blokáda topoizomerázy I).

Intervaly buněčné aktivity mezi fází S a M se označují jako gaps (mezery) zkratkou G. Mimo fáze G1 a G0 je trvání ostatních fází buněčného cyklu relativně konstantní (tab.5)

Tabulka 5
Fáze buněčného cyklu, jejich funkce a délka
Fáze cyklu	Charakteristické změny	Délka buněčné fáze
G1	Syntéza enzymů pro dělení	Různá
S	Zdvojení obsahu komponent DNA	10 – 20 hodin
G2	Syntéza proteinů potřebných pro mitózu	2 – 10 hodin
M	Buněčné dělení (4 fáze)	30 – 60 minut
G0	Klidová fáze (mimo cyklus)	Různá

Fáze M – mitóza je vlastní rozdělení buňky, jehož délka je relativně konstantní, trvá 30 – 60 minut a skládá se ze čtyř fází.

V první fázi (profáze) putují centrozómy na opačné okraje buňky a vytvářejí proteinové mikrotubuly, tzv. mitotický aparát (mitotické vřeténko). Současně dochází k formaci chromozómů, které se skládají ze dvou chromatid. Tento pár chromatid jsou vlastně dvě kompletní genetické kopie informací uložených v chromozomu. Tvorbu vřeténka v profázi a metafázi inhibují protinádorové alkaloidy (vincristin, vinblastin) a taxany (docetaxel, paclitaxel). Protinádorová antibiotika inhibují syntézu DNA (antracykliny).

V metafázi se chromozomy řadí ve středu buňky tak, aby byl genetický materiál stejně rozdělen pro obě dceřiné buňky.

V anafázi jsou jednotlivé chromatidy přitahovány pomocí mikrotubulů k centrozomům. Tvorbu mikrotubulů inhibují též „vinca“ alkaloidy a taxany. Poslední fází dělení buňky je telofáze, ve které se tvoří okolo každé sady chromozomů vlastní jaderná membrána, mizí mikrotubuly a centrozómy se duplikují. Na konci telofáze (telofáze II) se objevuje rozdělení cytoplazmy a následuje vlastní rozdělení buňky.

Vývojová stadia kancerogeneze

Několikastupňový proces kancerogeneze prsu je formálně rozdělován do tří stadií

1) Indukce

Indukce proces, který zahrnuje všechny události a změny v buňce, které končí její maligní transformací. Většina látek, které tento proces zahajují (tzv. iniciátory) patří mezi kancerogeny. Jedná se o širokou škálu látek od chemických kancerogenů z prostředí, ionizujícího záření, přes volné radikály vznikající ve tkáních až po účinek xenobiotik ze zevního prostředí. Tento první krok spočívá v ireverzibilním poškození DNA (vznik kovalentních adduktů DNA). Oprava tohoto poškození DNA je možná, avšak za cenu zvýšení lokální proliferace a rizika další mutace. Při selhání mechanismů opravy a/nebo apoptozy dochází k fixaci mutace. Tento proces nemůžeme zatím ovlivnit ani monitorovat.

2) Promoce

Do okamžiku promoce zůstává klon nádorových buněk v rovnovážném stavu s hostitelským orgánem. Délka tohoto období je ovlivňována různými látkami, tzv. promotery. Tyto látky pomáhají přežití nádorových buněk a/nebo urychlují jejich progresi k invazivnímu růstu. Mezi ně lze zařadit hormony, růstové faktory nebo cytokiny

3) Vývoj invaze a metastazování

Malý nádor, přibližné velikosti 1 mm3 vykazuje vysokou frekvenci apoptozy a nemůže dále růst bez vytvoření cévního zásobení. Hypoxické okolí nádoru a genetická nestabilita podporuje vývoj klonů buněk s mutovaným genem p53. Mutace tohoto genu umožňuje přežití mutovaných buněk inhibicí apoptozy.

Pro nádorovou progresi je nezbytná angiogeneze. Dochází k produkci angiogenních faktorů, které indukují neovaskularizaci a k inhibici antiangiogenních faktorů. Nádorová vaskularizace je nepravidelná, defektní nádorové cévy dovolují průnik fibrinogenu, tkáňového faktoru (plasminogen) a tvoří fibrinová depozita. Endotelová bazální membrána cév je alterována a nové endotelové buňky vybíhají do nádoru. Zvyšuje se aktivita tkáňových proteáz, které desintegrují mezibuněčnou adhezi a umožňují invazi nádorových buněk do cév a okolí.

Proces angiogeneze doprovází mnoho biochemických změn, například produkce proteáz (urokináza, kolagenáza), které jsou produkovány jak nádorem tak endotelem cév. Nádorové endotelové buňky se dělí až 50x rychleji, produkují specifické faktory - integriny, které jsou nezbytné pro viabilitu a růst cév. Mezi nejúčinnější a specifické endotelové faktory patří vaskulární endotelové růstové faktory (VEGF A,B,C – vascular endothelial growth factor A, B, C). Tvorba endotelových růstových faktorů je indukována hypoxií a hypokalcémií (25). Mezi další angiogenetické faktory patří skupina FGF 1-4 (fibroblast growth factor), tumor necrosis factor a, TGFb, PDGF (platelet derived growth factor) a mnoho dalších. Angiogenní aktivita je výsledkem rovnováhy mezi angiogenetickými stimuly a inhibičními antiangiogenetickými mechanismy. Mezi ně patří faktory jako angiostatin, endostatin, interferony, interleukiny, kyselina retinolová, a další.

Získání angiogenního fenotypu (angiogenic switch) je základní změnou vlastností nádoru, která je provázena rychlým růstem a metastazováním. Je charakterizován genetickou nestabilitou malého hypoxického nádoru, který je vystaven hostilnímu tkáňovému prostředí. Mutacemi se stává rezistentní vůči apoptoze a získává růstovou výhodu, která umožňuje nádorovým buňkám přežití za hypoxických podmínek (25).

Klinické důsledky výzkumu mechanismů angiogeneze jsou zaměřeny opět na protinádorovou léčbu. Zatím probíhají na úrovni experimentů. Celkové podání angiostatinu (specifický inhibitor proliferace endotelových buněk) významně inhibovalo (až o 95%) růstovou aktivitu lidských nádorových buněk, které byly transplantovány myši. Nádor po této léčbě regredoval na fokusy „spících“ nádorových buněk, ve kterých byla proliferace vyvážena zvýšenou aktivitou apoptozy, tzv. „dormancy therapy“ (56).

Antiangiogenní léčba by teoreticky mohla zabránit invazivitě a metastazování nádorů, které by převedla do klidového stadia. Podle některých autorů patří stupeň intenzity angiogeneze a neovaskularizace k začátečním krokům kancerogeneze a mohl by sloužit jako marker hrozícího maligního zvratu.

F) Karcinom prsu

1) Duktální karcinom

Invazivní duktální karcinom (IDC) tvoří 70-85% všech maligních nádorů prsu. Podle definice WHO je diagnóza tohoto nádoru per exclusionem – nádor nelze zařadit do jiné skupiny invazivních nádorů prsu. Do této skupiny je možno zařadit duktální karcinomy s fibrózou, skirhotický a prostý karcinom (75).

Makroskopicky tvoří špatně ohraničenou formaci jejíž konzistence závisí na množství fibrózní tkáně. Nádor s velkým množstvím fibrózy je nazýván skirhus. Velikost kolísá od několika milimetrů po infiltraci celého prsu.

Mikroskopicky se vyskytují velké rozdíly v buněčnosti nádoru, v diferenciaci nádorových buněk a stromatu a v přítomnosti zánětlivé infiltrace.

Duktální karcinom metastazuje především do kostí, plic a jater (50).

2) Lobulární karcinom

Lobulární karcinom představuje 10 – 14% všech invazivních karcinomů prsu. Je jen o něco málo tužší než okolní zdravá tkáň a nevyskytují se v něm nekrózy, cysty nebo hemoragie. Nádor má tendenci být multifokálním , nádorové buňky vyplňují lobulus bez alterace jeho architektoniky a mikrokalcifikace chybějí. Jeho vlastnosti činí i mamografickou diagnostiku velmi obtížnou.

Prognóza lobulárního karcinomu a pravděpodobnost metastáz v regionálních lymfatických uzlinách je podobná jako u karcinomu duktálního. Lobulární karcinom stadia T1N0M0 má desetiletou mortalitu přibližně 6% oproti duktálnímu karcinomu stejného stadia, který ji má 14%. Avšak desetiletá mortalita na lobulární karcinom stadia T1N1M0 dosahuje jenom 50%. Lobulární karcinom přednostně metastazuje do meningeálních prostor CNS (karcinomatosní meningitis), na serosní povrchy (peritoneum) a do retroperitonea. Metastázy v GIT napodobují karcinom žaludku a jsou i histologicky obtížně rozlišitelné od primárního karcinomu žaludku. Lobulární karcinom může metastazovat do ovarií a dělohy (67).

3) Tubulární karcinom

Tubulární karcinom je tvořen neoplastickými elementy, které napodobují normální duktální systém a většinou se jedná o dobře diferencovaný karcinom. Kalcifikace jsou přítomné v 50% případů. Jeho přímým prekurzorem jsou papilární, mikropapilární nebo kribriformní typy DCIS. Tubulární karcinom má velmi dobrou prognózu pokud je tvořen tubulárními elementy nejméně v 75%, nebo při velikosti primárního tumoru pod 1 cm. V těchto případech nebývají lymfatické axilární uzliny tumorem postiženy (69).

4) Medulární karcinom

Medulární karcinom byl identifikován před půl stoletím jako prognosticky příznivý typ karcinomu. Frekvence jeho výskytu je mezi 5-7% všech invazivních karcinomů prsu. Tvoří dobře ohraničenou formaci, která makroskopicky a někdy i zobrazovacími metodami může být zaměněna za fibroadenom. Metastázy nádoru v lymfatických uzlinách (LU) jsou méně časté než u ostatních nádorů, délka přežití je určena velikostí tumoru. Prognóza je velmi dobrá u malých nádorů pod 3 cm v průměru a u nádorů bez postižení lymfatických axilárních uzlin (50, 55, 74).

5) Mucinozní karcinom (koloidní, gelatinosní, myxomatosní, mukoidní karcinom)

Tvoří asi 3-6% všech invazivních karcinomů. Nádor je měkký, na řezu našedlý s gelatinosním, mucinosním povrchem. Není opouzdřen, avšak bývá dobře ohraničený od okolní tkáně. Čistý mucinozní tumor má velmi dobrou prognosu a téměř vždy desetileté přežití. Stadium nádoru T1 nemá většinou metastázy v lymfatických uzlinách. Recidivy a úmrtí se vyskytují až po 10-20ti letech od operace (3).

6) Papilární karcinom

Papilární karcinom tvoří 1–3% všech karcinomů prsu. Počet případů je velmi malý, vyskytuje se převážně v postmenopauzálním období života ženy. Nádor obsahuje intraduktální karcinom s papilárním vzorcem růstu a postižením mnoha duktů. Makroskopicky to jsou dobře ohraničené nádory, na řezu tmavě hnědé nebo hemoragické, velké nádory bývají cystické. Ženy s těmito nádory bývají starší, průměrný věk je okolo 57 let a pro cystickou variantu papilárního karcinomu se průměrný věk diagnózy pohybuje mezi 63–67 lety. Přibližně ve 22–34% je přítomen výtok z bradavky. Nádor má dobrý jaderný grade, uniformitu proliferujích buněk a chybí zde myoepiteliální buňky. Prognóza je obvykle velmi dobrá (50).

7) Pagetův karcinom (Pagetova nemoc)

Toto onemocnění popsal James Paget již v roce 1874. Je typické svěděním, pálením bradavky a/nebo povrchní erozí či ulcerací. Představuje přibližně 1% všech karcinomů prsu. Mikroskopicky je charakterizováno přítomností tzv. Pagetových buněk, což jsou velké světlé buňky s hojnou cytoplazmou a velkým jádrem, které infiltrují epitel bradavky. Tyto buňky jsou buňky nádorové a pocházejí ze základní léze, kterou je infiltrující, dobře diferencovaný duktální karcinom. Nádor je diagnostikován a léčen často jako ekzém nebo infekce, což vede ke zpoždění diagnózy. Je-li nádor omezen na bradavku a není-li hmatný, pak frekvence postižení lymfatických uzlin bývá okolo 5% a pěti, desetileté přežití se pohybuje okolo 92% resp. 87%. Avšak při existenci již hmatné nádorové hmoty klesá přežití na 45% resp. 38% (50, 74).

8) Inflamatorní (zánětlivý) karcinom

Zánětlivý karcinom prsu představuje nejmalignější typ nádoru prsu. Tvoří 3% všech karcinomů a vyskytuje se převážně u postmenopauzálních žen. Klinicky je charakterizován zvětšením, bolestí prsu a erytémem (peau d´orange), edémem kůže prsu a zvýšením lokální teploty. Zánětlivé změny kůže, které mohou být zaměněny za infekci, jsou způsobeny nádorovou invazí do kožních lymfatických cév. Klinicky ani mamograficky nebývá detekována formace, nádor difúzně infiltruje celý prs a na mamografii je popisováno pouze zesílení kůže. Jedná se o povrchní manifestaci invazivního karcinomu, kdy ani na mastektomickém vzorku nebývá detekováno ložisko. Mikroskopicky se jedná o variantu duktálního karcinomu, který je nediferencovaný a šíří se převážně lymfatickými cévami.

V čase diagnózy bývají téměř vždy již přítomné metastázy v regionálních lymfatických uzlinách. Téměř ve 20% bývá nádor zpočátku léčen jako mastitis antibiotiky. Zánětlivé projevy prsu u postmenopauzální ženy, které jsou na více než 1/3 plochy kůže prsu jsou vždy velmi suspektní z přítomnosti zánětlivého karcinomu. Diagnóza je potvrzena biopsií kůže, ve které je prokázána invaze nádorových buněk do lymfatických cév. Chirurgická léčba u tohoto typu nádoru je vždy až sekundární. Prognóza je velmi špatná, přes pokroky v chemoterapii a radioterapii přežívá pět let pouze okolo 30% pacientek (50, 55).

9) Metastatický karcinom v prsu

Nejčastěji metastazují do prsu karcinomy plic, maligní melanom, střevní karcinoid, karcinomy hrdla děložního a močového měchýře a non Hodgkinské lymfomy.

G) TNM klasifikace nádorů prsu

T- Primární nádor

TX	Primární nádor nelze posoudit
T0	Žádné známky primárního nádoru
Tis	Karcinom in situ, Pagetova choroba bradavky bez prokazatelného tumoru
T1	Nádor 2 cm nebo méně v největším průměru
T1mic	S mikroinvazí 0,1 cm nebo méně v největším průměru
T1a	Větší než 0,1 cm, ale ne více než 0,5 cm v největším průměru
T1b	Větší než 0,5 cm, ale ne více než 1,0 cm v největším průměru
T1c	Větší než 1,0 cm, ale ne více než 2,0 cm v největším průměru
T2	Nádor větší než 2,0 cm, ale ne více než 5,0 cm v největším průměru
T3	Nádor větší než 5,0 cm v největším průměru
T4	Nádor jakékoliv velikosti s přímým šířením na stěnu hrudní nebo kůži
T4a	Šíření na hrudní stěnu
T4b	Edém (včetně peau d´orange), ulcerace kůže prsu nebo satelitní kožní metastázy
T4c	Jak 4a tak 4b dohromady
T4d	Zánětlivý (inflamatorní) karcinom

N - Regionální mízní uzliny

NX	Regionální mízní uzliny nelze posoudit (např. již byly dříve odstraněny)
N0	Žádné metastázy v regionálních mízních uzlinách
N1	Metastázy v pohyblivých stejnostranných mízních uzlinách
N2	Metastázy ve stejnostranných mízních uzlinách, které jsou fixované k sobě navzájem nebo k okolním strukturám
N3	Metastázy ve stejnostranných mízních uzlinách podél arteria mammaria interna

M - Vzdálené metastázy

MX	Přítomnost vzdálených metastáz nelze posoudit
M0	Nejsou vzdálené metastázy
M1	Vzdálené metastázy

Staging

Stadium 0	Tis N0 M0
Stadium I	T1 N0 M0
Stadium IIA	T0 N1 M0 / T1 N1 M0 / T2 N0 M0
Stadium IIB	T2 N1 M0 / T3 N0 M0
Stadium IIIA	T0 N2 M0 / T1 N2 / M0 / T2 N2 M0 T3 N1 M0 / T3 N2 / M0
Stadium IIIB	T4 jakékoli N M0 / jakékoli T N3 M0
Stadium IV	jakékoli T jakékoli A M1

H) Prognostické parametry karcinomu prsu

V tabulce 6 je uveden vztah mezi stadiem TNM pěti a desetiletým přežitím.

Tabulka 6
Vztah mezi stadiem TNM a pětiletým a desetiletým přežitím
TNM stadium	5 leté přežití	10 leté přežití	10 leté přežití *
Stadium I	87 %	78 %	88 %
Stadium II	68 %	52 %	66 %
Stadium III	41 %	28 %	36 %
Stadium IV	10 %	0 %	7 %

* interval přežití u žen léčených lokálně (chirurgie, axilární lymfonodektomie a radioterapie) se systémovou adjuvantní terapií

Podle: American Joint Committee for Cancer Staging and End Results, 1983 a Clinical Highlights from the National Cancer Data Base (CA Cancer J. Clin. 49,1999, s. 145-158).

Prognostický význam velikosti nádoru (T)

Nádory prsu menší než 1 cm v průměru mají průměrné pětileté přežití 90- 95% a frekvenci axilárních metastáz v 5-15%. Nádory nad 1 cm v průměru mívají lymfatické uzliny postiženy mezi 27-39%, nad 2 cm mezi 29-57%. Velikost nádoru mezi 2,0-3,0 má již významně zkrácené průměrné pětileté přežití na pouhých 65% (16).

Význam postižení lymfatických uzlin (N)

Průměrná frekvence desetiletého přežití při negativním nálezu nádoru v lymfatických uzlinách (LU) bez ohledu na velikost tumoru se pohybuje okolo 75%. Průměrné pěti a desetileté přežití při postižení jedné až tří LU je 62% resp. 38% a při postižení čtyř a více LU klesá na 32% resp.13%. Vyskytuje-li se metastáza jen v jedné lymfatické uzlině je procento přežití o málo nižší než při negativním nálezu v LU. Je-li postižena jedna LU větší než 2 cm pak je prognóza podobná jako při postižení tří a více LU. Při negativitě LU a velikosti nádoru pod 1 cm je frekvence desetiletého intervalu bez recidivy 91% a dvacetiletého intervalu bez recidivy 88%. Nádor velikosti 1–2 cm bez postižení LU má frekvenci desetiletého intervalu bez recidivy 83% a dvacetiletého interval bez recidivy 79%.

Metastázy v ipsilaterálních vnitřních mamárních lymfatických uzlinách při absenci postižení uzlin axilárních jsou přítomny maximálně do 5%. Proto byly opuštěny rozšířené radikální mastektomie, které tyto uzliny (a uzliny mediastinální) odstraňovaly (16, 55)

Otázka mikrometastáz v lymfatických uzlinách

Prognóza nemoci je stejná při nálezu mikrometastáz (optickým mikroskopem běžně nelze mikrometastázy detekovat) jako při negativitě lymfatických uzlin v I. etáži lymfatických uzlin. Při nálezu mikrometastáz v lymfatických uzlinách III. etáže byla frekvence osmiletého přežití 59%, avšak při existenci makrometastáz je osmileté přežití pouze ve 29% (16, 55).

Vztah mezi stupněm diferenciace nádoru (grading) a dobou přežití bez ohledu na ostatní parametry

V souboru 470 žen Blooma a Richardsona bylo pětileté přežití pacientek s nádory prsu grade 1 79% proti 25% u žen s nádorem grade 3. Desetileté přežití pacientek s nádorem grade 1 bylo 45% proti 13 % u nádorů grade 3 (7). Desetileté přežití ve studii Hensona bylo 90% pro nádory grade 1 a 53% pro nádory grade III (28).

Prognostické imunohistochemické faktory

Hormonální receptory u karcinomu prsu

Koncentrace estrogenových receptorů ve tkáni karcinomů prsu se stále zvyšuje. Zůstává nejasné, zda-li je toto zvýšení způsobeno zlepšením metod detekce, nebo změnami nádorové biologie. Od roku 1973 do roku 1992 se zvýšila průměrná koncentrace ER od 14 fmol/mg proteinu na 58 fmol/mg proteinu. Rozdíl je statisticky signifikantní, p = 0,0001. Estrogen receptorová pozitivita nádorů (to znamená procentuelní zastoupení buněk vykazujících přítomnost progesteronových receptorů) se zvýšila jen o málo, ze 73% na 78% (31).

Přibližně 60-70% všech karcinomů prsu obsahuje hormonální receptory (HR+), avšak jen polovina z nich reaguje na hormonální léčbu. U nádorů ER negativních (ER-) reaguje na hormonální léčbu 10%.

Odpověď na hormonální léčbu je odhadována podle výsledků Early Breast Cancer Trialists´Collaborative Group (17,18) takto:

   75% u nádorů s ER + / PR +
   27% u nádorů s ER + / PR –
   46% u nádorů s ER - / PR +
   11% u nádorů s ER - / PR -

Existují však výrazné rozdíly v distribuci hormonálních receptorů uvnitř nádoru, i u jednoho pacienta. Stanovení HR v nádoru je tedy vždy zatíženo určitou metodologickou chybou a nemožností získání reprezentativního vzorku z celého nádoru. Pro heterogenitu v obsahu hormonálních receptorů v nádoru svědčí i ten fakt, že pravděpodobnost reakce nádoru na hormonální léčbu koreluje lépe s kvantitativním, než pouze s kvalitativním stanovením HR. Nádory s pozitivitou hormonálních receptorů lepší prognózu i menší postižení regionálních lymfatických uzlin, ale i nádory estrogen receptor pozitivní s postižením lymfatických měly významně příznivější prognózu než nádory, které hormonální receptory neobsahovaly (10, 39, 70). V souboru 257 žen s nádorovým postižením lymfatických uzlin bylo pětileté přežití 73,9% v případech pozitivity estrogenových receptorů, proti 55,2% případů estrogen receptorové negativity (p = 0,01). Pravděpodobnost recidivy u ER+ pozitivních případů byla významně nižší (32,8%) proti ER negativním případům (56,5%), p = 0,002. Významný vztah byl prokázán mezi histologickým grade nádoru a obsahem HR. Nádory grade 1 mívají pozitivitu ER okolo 90% oproti nádorům grade III, které obsahují estrogenové receptory jen v 50% všech buněk. Podobný vztah platí i pro stav receptorů progesteronových (54).

Onkogen Her-2/ Neu (c-erbB2)

Onkogen Her-2/ Neu (human EGF receptor / neuroglioblastoma) byl lokalizován na chromozomu 17q21. Jeho produkt je homologní s proteinem EGFR (epidermal growth factor receptor), který na membránách okolních buněk vytváří receptorová místa pro růstové faktory (EGF a TGF a). Her-2/ Neu patří do systému tyrozin kináz. Změny tyrozin kinázové aktivity jsou vázány na progresi buněčného cyklu ve fázi G1/S a mohou hrát důležitou roli v procesu maligní transformace.

Amplifikace Her-2/neu se vyskytuje ve 40% všech vyšetřovaných vzorků lidských karcinomů prsu a nadprodukce (overexprese) jeho onkoproteinu bývá přítomna až v 50% případů. Ve vyšší koncentraci byl Her-2/ Neu protein nalezen u metastatických karcinomů a u 1karcinomů s negativitou estrogenových a progesteronových receptorů. Tyto nádory byly charakterizovány častějším postižením lymfatických uzlin, měly kratší interval bez recidivy i dobu přežití a jejich prognóza byla všeobecně horší oproti nádorům bez overexprese c-erbB-2 (14, 47, 61).

Výsledkem intenzívního genetického výzkumu byl vývoj rekombinantní monoklonální protilátky proti Her-2/-Neu proteinu (trastuzumab, herceptin). V současné době probíhá klinické zkoušení u nádorů s výraznou amplifikaci tohoto onkogenu a nadměrně exprimujících protein Her2.

Od roku 1989 se vyskytují zprávy o prognostickém využití stanovení externí domény (ECD) Her-2/Neu proteinu. Tato doména je uvolňována z buněčného povrchu do krevní cirkulace a její koncentrace jsou zvýšené u metastatického karcinomu. Primární nádory prsu mají v 5% -15% zvýšené hladiny Her-2/ Neu ECD, u metastatických karcinomů však vykazuje 50-70% žen zvýšené hladiny. Potvrdí-li se význam tohoto faktoru, pak bude k dispozici účinný marker pro monitorování žen po primární léčbě, pro včasnou recidivy a možnost volby účinné léčby herceptinem (11).

Stručný přehled prognostických faktorů je uveden v tabulce 7 (16, 41).

Tabulka 7
Přehled prognostických faktorů karcinomu prsu
Faktor	nízké riziko	vysoké riziko
Velikost tumoru	pod 2,0 cm	nad 2,0 cm
Stav lymfatických uzlin	negativní	pozitivní
Typ nádoru	tubulární,papilární medulární, koloidní	všechny ostatní
Histologický grade	dobře diferencovaný	špatně diferencovaný
Estrogenové receptory	pozitivní	negativní
Jaderný grade	dobrý-diferencovaný	špatný-nediferencovaný
S-fáze, mitotický index	nízký	vysoký
Obsah DNA	diploidní	aneuploidní
Receptor EGF	negativní	pozitivní
Amplifikace Her-2/neu	chybí	přítomná
Koncentrace katepsinu D	nízká	vysoká

Karcinom prsu – chirurgická léčba

Chirurgická léčba je indikována jako primární u karcinomů prsu stadia I/II. Velikost nádoru nad 5 cm většinou nepředstavuje technickou inoperabilitu, avšak z hlediska prognózy nemoci je výhodnější zahájit léčbu chemoterapií. Rovněž u inflamatorního karcinomu je indikována primárně onkologická léčba. Na neoadjuvantní chemoterapii u primárně operabilních – malých karcinomů prsu není zatím jednotný názor. To samé platí pro koncept konzervativního – prs šetřícího výkonu po neoadjuvantní chemoterapii, která „zmenší“ původně velký nádor na velikost již vhodnou pro lumpektomii. U vzdálených (systémových) metastáz je většinou chirurgická léčba již kontraindikována.

Standardem zůstává modifikovaná radikální mastektomie. Představuje snesení prsu s pektorální fascií a exenteraci axily v rozsahu I a II etáže lymfatických uzlin.
Prostá mastektomie (mastectomia simplex) – odstranění prsu bez axilární lymfonodektomie
Používá se v některých případech rozsáhlého intraduktálního karcinomu, nebo invazivního karcinomu např. u starých žen s invazivním karcinomem které mají klinicky negativní nález v axile a kontraindikaci chemoterapie.
Druhou možností je prs šetřící výkon, který odstraňuje tumor s lemem okolní zdravé tkáně. V tomto případě je axilární lymfonodektomie prováděna ze separátní incize v přední axilární linii. Rozvoj konzervativní chirurgie nádorů prsu v sedmdesátých letech minulého století odstartovaly výsledky klinických pokusů ve Spojených státech a Itálii, které nalezly stejné výsledky, především interval přežití po radikální mastektomii ve srovnání s modifikovanou radikální mastektomií a konzervativního výkonu v prsu (19, 20, 21, 71, 72, 73).

Terminologie:

Lumpektomie (široká resekce tumoru, tumorektomie) – tumor odstraněn „en bloc“ s l cm lemem zdravé tkáně
Kvadrantektomie (segmentektomie) – tumor odstraněn „en bloc“ s 3 cm okrajem zdravé tkáně prsu.

Kontraindikace:

Tumor větší než 4 cm v největším průměru
Nepoměr mezi velikosti nádoru a prsu
Centrální lokalizace tumoru (Lagios, 1979 histologicky prokázal postižení bradavky u 31% žen s karcinomem prsu a toto postižení bylo více pravděpodobné u tumorů do 2,5 cm od bradavky nebo větších 2 cm.V polovině případů nebylo toto postižení bradavky klinicky detekovatelné) (38).
Multifokalita, multicentricita nádoru
Difúzní mikrokalcifikace, extenzivní intraduktální komponenta
Gravidita 1 a 2 trimestru. Žena musí porodit před zahájením radioterapie
Sklerodermie, Lupus erytematodes, ataxie-telangiektázie – představují lokální komplikace radioterapie

Technické poznámky

Incize prsu má být nad tumorem (riziko implantačních metastáz, jizva je vodítkem pro radioterapeuta kam zaměřit boost (brachyterapii). Lepší je označovat místo tumoru kovovými klipy
Excize kůže nad tumorem není nutná
Léze má být excidována minimálně s 1 cm lemem zdravé tkáně, její poloha a orientace má být označena pro patologa. Nalezne-li se nádor v okraji excize, doporučuje se další resekce. Vyskytuje-li se tumor i v této reexcizi pak je nutná mastektomie.
Doporučuje se vyvarovat sutury tkáně prsu – riziko deformace prsu a dutinu po odstranění tumoru drénovat.
Radioterapie po lokálním výkonu je nutností, zahájit se má do 6 týdnů po výkonu

Výsledky

Lokální výkon kombinovaný s radioterapií prsu má stejný interval přežití při srovnání s mastektomií. Tyto výsledky byly potvrzeny mnoha randomizovanými studiemi

Bez radioterapie prsu byla frekvence lokálních recidiv po 5 letech 27%, po lumpektomii doplněné radioterapií jen 9%. Lokální recidivy nemají vliv na celkovou dobu přežití (21.

Pozitivní okraje lumpektomie i s radioterapií byly v italské studii provázeny lokální recidivou až ve 20% (73). Pacientka se musí rozhodnout jestli je přijatelné vysoké riziko lokální recidivy výměnou za lepší kosmetický výsledek. Větší objem resekované tkáně prsu u kvadrantektomie redukuje frekvenci lokálních recidiv za cenu horšího kosmetického výsledku (72, 73).

V jiné studii se lokální recidiva při nedostatečné lokální excizi a radioterapií prsu se vyskytovala v 17% (radioterapie jen těžko může kompenzovat neadekvátní lokální chirurgický výkon prsu). Při adekvátním chirugickém výkonu bez následné radioterapie bývají lokální recidivy až ve 35% (52). Mladé ženy do 35 let mají vyšší riziko lokální recidivy, souvisí to s biologickými vlastnostmi nádorů prsu u mladých žen (často multicentický vznik, vysoké grade a mitotické indexy, všeobecně horší prognóza ve srovnání se staršími ženami a poměrně často pozdní diagnóza).,

Axilární lymfonodektomie

Problematika lymfonodektomie u karcinomu prsu je stále příčinou různých kontroverzí. Dobře provedený výkon však poskytuje důležité informace o prognoze a strategii další léčby a snižuje riziko regionálních metastáz. Dvě velké randomizované studie ve Spojených státech (NSABP B-04 a CRC) prokázaly, že neléčení axily není spojeno s horším výsledkem ve smyslu délky přežití. Při ponechání axily bez disekce měl NSABP B-04 axilární recidivu v 17,8%, ženy s lymfonodektomií měly recidivy mezi 1-11,9%. Radikální radioterapie axily je stejně tak efektivní jako dokonalá axilární lymfonodektomie, avšak má více komplikací (progredující neuropatie plexus brachialis).

Duktální systém prsu je drénován z 95% směrem do axily. Exenterace axily je výkon, který snižuje riziko regionální recidivy, patří k základnímu stagingu a u metastatického postižení lymfatických uzlin (LU) je i výkonem kurativním.

V současné době je adekvátním výkonem lymfonodektomie v I a II etáži lymfatických uzlin.

I etáž – LU laterálně od laterálního okraje musculus pectoralis minor, II etáž – LU pod musculus pectoralis minor. Při operaci jsou revidovány a event. odstraněny LU interpektorální (Roterova LU). Výkony kraniálně od vena axilarie a ve III etáži jsou spojeny s poměrně velkým rizikem komplikací (viz) a rutině se neprovádějí. Tzv. skip metastázy – to znamená negativní nález v LU II etáže a metastázy LU III etáže se odhadují přibližně na 1-3%.

Počet lymfatických uzlin v axile je odhadován přibližně na 35-40. Lymfonodektomií má být získáno minimálně 10 LU. Avšak dle zkušeností je počet LU více / méně variabilní, i při dodržení standardní radikality výkonu je počet získaných LU různý.

Komplikace

Bezprostředně první dny a týdny po výkonu to je lymfocysta – serom, který je přítomen u 100% pacientek. Většinou do měsíce po operaci odezní.
Resekce n. intercostobrachialis je spojena s anestézií, parestézií zadní plochy paže.
Poruchy hybnosti ramenního kloubu, syndrom tzv. „zamrzlého ramene“. Především u těch pacientek, které dostatečně nerehabilitují horní končetinu a ramenní kloub.
Otok horní končetiny – lymfedém

Žena je v trvalém a stálém riziku lymfedému v důsledku restrikce lymfatické drenáže operací a někdy přidruženou radioterapií. Do jisté míry je tato končetina invalidní. Ženě nejsou doporučovány namáhavé cviky, fyzická práce, nošení břemen v postižené končetině, změny teploty (sauna). Je dobré se vyvarovat i drobným poraněním při denní činnosti, ale i například odběrům krve, intravenózním injekcím nebo měření krevního tlaku na postižené končetině.

Z těchto důvodu je vyvíjen koncept extirpace tzv. sentinelové lymfatické uzliny. Ten předpokládá existenci jedné až několika (v našem souboru to jsou v průměru 2 LU) lymfatických uzlin, do kterých metastazuje karcinom prsu (nejen prsu) jako první. Odstraněním těchto uzlin a průkazem absence nádorového postižení je možno ženu ušetřit systémové lymfonodektomie se všemi jejími důsledky. Sentinelové uliny se detekují pomocí lymfoscintigrafie a perioperačně pomoci gama sondy. Druhá metoda detekce je tzv. lymfatické mapování pomocí lymfotropního barviva (patent blau). Optimální je kombinace obou metod. Předběžné výsledky jsou povzbuzující, tato metoda však zatím nepatří ke standardu léčby.

Radioterapie

Obligatorní radioterapie je po konzervativním výkonu celkovou dávkou 50 Gy na lineárním urychlovači 4/6 MV. Léčba trvá 5-6 týdnů. K této léčbě se přidává tzv. „boost“ v dáve 10-14 Gy na jizvu a lůžko tumoru. Používají se elektrony malým polem nebo intersticiální brachyterapie Ir192. (63)
Radioterapie axily v indikovaných případech:
- malý počet odstraněných, postižených LU
- stadium N2, prorůstání tumoru skrz pouzdro uzliny, postižení více jak 4 LU
Adjuvantní radioterapie jizvy (hrudní stěny) po mastektomii u velkého rizika lokální recidivy (nádory blízko mastektomické hranice, nádory velké – nad 3 cm v průměru, nádory vysokého grade.
Předoperační radioterapie primárně inoperabilních nádorů
Dávky záření se pohybují okolo celkové dávky 50 Gy, plánování, techniky a konkrétní dávky stanoví radioterapeut na základě konkrétní situace u dané pacientky.
Paliativní radioterapie metastáz
Kastrace – v současné době laparoskopie dávám přednost ovarektomii, je šetrnější a s rychlejším nástupem účinku.

Chemoterapie

Karcinom prsu je systémové onemocnění, u kterého jsou většinou v době diagnózy předpokládány mikrometastázy. Proto je chemoterapie v současné době stále více zařazována do léčebných algorytmů. Diseminovaný karcinom prsu není vyléčitelý, Avšak je jedním ze solidních tumorů, který dobře reaguje na chemoterapii. Chemoterapie prodlužuje délku života a zlepšuje jeho kvalitu.

Na základě mezinárodního konsenzu kandidátkami chemoterapie nejsou ty ženy, u kterých je předpokládána desetiletá mortalita nižší než 10% (27).

U většiny premenopauzálních pacientek s karcinomem prsu stadia I s rizikovými faktory a ve stádiu II je adjuvantní chemoterapie indikována.

U postmenopauzálních pacientek se rozhoduje o adjuvantní chemoterapii především dle stavu hormonálních receptorů (negativní), dále dle velikosti a gradingu primárního nádoru a stavu lymfatických uzlin. Základní schémata chemoterapie jsou uvedeny v tabulce 8 (63).

Tabulka 8
Základní režimy adjuvantní chemoterapie prsu (Protokol FN Motol)
Režim	Cytostatika	Dávka na m²	Den podání	Cesta podání	Opakování cyklu
CMF	Cyklofosfamid Metotrexat 5-fluorourecil	600 mg 40 mg 600 mg	první první první	i.v. i.v. i.v.	22 den
FAC	5-fluorouracil Adriablastin Cyklofosfamid	500 mg 50 mg 500 mg	první první první	i.v. i.v. i.v.	22 den
AC	Adriablastin Cyklofosfamid	60 mg 600 mg	první první	i.v. i.v.	22 den

Hormonální léčba

Adjuvantní:
U premenopauzálních žrn je podávána u některých pacientek stadia I a stadia II tam, kde byla prokázána pozitivita hormonálních receptorů a není preferována chemoterapie. U většiny postmenopauzálních žen s pozitivitou hormonálních receptorů v nádoru u kterých není indikována chemoterapie.

Additivní léčba :
Antiestrogeny - Tamoxifem 20 mg/ den po dobu 5 let

Ablační léčba:
Ovarektomie, radiační kastrace, medikamentozní kastrace (analoga GnRH).

Paliativní:
Používá se u progredujícího onemocnění - kastrace u premenopauzálních žen.

Sekvence additivní léčby (odpověď na hormonální léčbu je možné očekávat nejdříve za 6-12 týdnů, při reakci nádoru na hormonální léčbu se pokračuje až do dalšího relapsu nemoci)

řada hormonální léčby: Antiestrogeny - tamoxifen 20 mg/den
řada hormonální léčby: Inhibitory aromatázy – Aminoglutethimid (Orimeten), Arimidex (Anastrozol), Formestran (Lentaron), Letrozol (Femara)
řada hormonální léčby: Progestiny – medroxyprogesteronacetát (Provera), megestrolacetát (Megace)

Jiná léčba

Zatím ve stadiu klinického zkoušení je léčba monoklonální protilátkou (Herceptin) pro protein genu Her-2/Neu u karcinomu prsu vysoce exprimujícího Her-2/Neu a u metastatického karcinomu prsu.

Literatura

Ambrosone, C.B., Freudenheim, J.L., Graham, S., Marshall, J.R., Vena, J.E., Brasure, J.R., Michalek, A.M., Laughlin, R., Nemoto, T., Gillenwater, K.A., Harrington, A.M., Shields, P.G.: Cigarette smoking, N-acetyltransferase 2, genetic polymorphism and breast cancer risk. JAMA, 276, 1996, s. 1494-1501.
Anderson, D.E.: Familial versus sporadic breast cancer. Cancer. 70, 1992, s. 1740-1746.
Andre, S., Cunha, F., Bernardo, M., Sousa, J.M.E., Cortez, F., Soares, J., Meyer, J.S.: Mucinous carcinoma of the breast: A pathologic study of 82 cases. J. Surg. Oncol., 58, 1995, s. 162-167.
Athma, P., Rappaport, R., Swift, M.: Molecular genotyping shows that ataxia-telangiectasia heterozygotes are predisposed to breast cancer. Cancer Genet. Cytogenet., 92, 1992, s. 130-134.
Beatson, G.T.: On the treatment of inoperable cases of carcinoma of the mamma: suggestions for a new method of treatment, with illustrative cases. Lancet, ii, 1896, s. 101-107.
Berry, M., Metzger, D., Chambon, P.: Role of the two activating domains of the oestrogen receptor in the cell type and promotor-contex dependent agonists activity of the antioestrogen 4-hydroxytamoxifen. EMBO J., 9, 1990, s. 2811-2818.
Bloom H.J.G., Richardson W.W., Harries E.J.: Natural history of untreated breast cancer (1805-1933). Comparison of untreated and treated cases according to histologic grade of malignancy. Br. Med. J., 2, 1962, s. 213-218.
Bonnier, P., Romain, S., Charpin, C., Lejeune, C., Tubiana, N., Martin, D.M., Piana, L.: Age as a prognostic factor in breast cancer: Relationship to pathologic and biologic features. Int. J. Cancer, 62, 1995, s. 138-144.
van den Brand P.A., Goldbohm, R.A., van ´t Veer P.: Alcohol and breast cancer: results from the Netherlands cohort study. Am. J. Epidemiol., 141, 1995, 10, s. 907-915.
Castagnetta, L., Traina, A., DiCarlo, A., Latteri, A.M., Carruba, G., Leake, R.E.: Heterogeneity of soluble and nuclear estrogen receptors status of involved nodes in relation to primary breast cancer. Eur. J. Cancer Clin. Oncol., 23, 1987, s. 31-35.
Carney, W.P.: The Emerging Role of the circulating Her-2/neu oncoprotein in Cancer Diagnostics, World Markets Research Center, London, 2001.
Claus, E.B., Risch, N., Thompson, WD: Genetic analysis of breast cancer in the Cancer and Steroid Hormone study, Am. J. Hum. Genet., 48, 1991, s. 232-242.
Claus, E.B., Thompson, WD, Risch, N.: The calculation of breast cancer risk for women with a first degree family history of ovarian cancer. Breast Cancer Res.Treat., 28, 1993, s. 115-120.
Dean, C.H., Modjtahedi, H., Eccles, S., Jackson, E., Box, G., Hikish, T., Smith I., Gore, M.: Targeting of EGF receptors: approaches and clinical results. In: Calvo, F., Crepin, M., Magdelenat, H., (Eds.): Breast Cancer Advances in Biology and Therapeutics. John Libbey Eurotext, 1996, s. 147-157.
Dickson, R.B., Huff, K.K., Spencer, E.M., Lippman, M.E.: Induction of epidermal growth factor – related peptides by 17 b-estradiol in MCF-7 human breast cancer cells. Endocrinology, 118, 1986, s. 138-142.
Donegan, E.L.: Staging and primary treatment. In: Donegan, W.L., Spratt, J.S., (Eds.): Cancer of the Breast. W.B. Saunders Company, 1995, s. 375-342.
Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group.: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy. Lancet, 339, 1992, s. 1-15.
Early Breast Cancer Trialists´ Collaborative Group.: Systemic treatment of early breast cancer by hormonal, cytotoxic, or immune therapy: 133 randomized trials involving 31000 recurrences and 24000 deaths among 75000 women. Lancet, 339, 1992, s. 71-85.
Fisher, B.: The revolution in breast cancer surgery: Science or anecdotalism? World J. Surg., 9, 1985, s. 655-666.
Fisher, B.: Conservative surgery: The American experience. Semin. Oncol., 13, 1986, s. 425-433.
Fisher, B., Anderson, S., Redmond, C., Wickerham, D.L., Wolmark, N., Wickerham, D.L., Cronin, W.M.: Reanalysis and results after 12 years of follow-up in a randomized clinical trial comparing total mastectomy with lumpectomy with or without irradiation in the treatment of breast cancer. : Engl. J. Med., 333, 1995, s. 1456-1461.
Fitzgerald, M.G., MacDonald, D.J., Karin, M., Hoover, I., O´Neil, E., Unsal, H., Silva-Arrieto, S., Finkelstein, D.M., Beer-Aromero, P., Englert, C., Sgroi, D.C., Smith, B.L., Younger, J.W., Garber, J.E., Duda, R.B., Mayzel, K.A., Isselbacher, K.J., Friend, S.H., Haber, D.A.: Germ-line BRCA 1 mutations in Jewish and non-Jewish women with early-onset breast cancer. New. Engl. J. Med., 334, 1996, s. 143-149.
Ford, D., Easton, D.F., Bishop, D.T.: Risks of cancer in BRCA1-mutation carriers. Lancet, 343, 1994, s. 692-695.
Fujii, H., Marsh, C., Cairns, P., Sidransky, D., Gabrielson, E.: Genetic divergence in the clonal evolution of breast cancer. Cancer Res., 56, 1996, s. 1493-1497.
Gasparini, G.: The role of angiogenesis in tumor progression of breast cancer. In: Calvo, F., Crepin, M., Magdelenat, H., (Eds.): Breast Cancer Advances in Biology and Therapeutics. John Libbey Eurotext, 1996, s. 167-173.
Giovannucci, E., Stampfer, M.J., Colditz, G.A., Manson, J.E., Rosner, B.A., Longnecker, M., Speizer, F.E., Willett, W.C.: Recall and selection bias in reporting past alcohol consumption among breast cancer cases. Cancer Causes Cont., 4, 1993, s. 441-448.
Goldhirsch, A., Wood, W.C., Senn, H.J., Glick, J.H., Gelber, R.R.: Meeting Highlights: International Consensus Panel on the Treatment of Primary Breast Cancer. J, Natl. Cancer Inst., 87, 1995, s. 1441-1445.
Henson, D.E., Ries, L., Freedman, L.S.: Relationship among outcome, stage of disease and histologic grade for 22 616 cases of breast cancer. Cancer, 6, 1991, s. 2142-2149.
Horwitz, K.B., Yoseki, Y., McGuire,W.L.: Estrogen control of progesterone receptor in human breast cancer: role of estradiol and antiestrogens. Endocrinol., 103, 1978, s.1742-1751.
Huff, K.K., Kaufman, D., Gabbay, K.H., Spencer, E.M., Lippman, M.E., Dickson, R.B.: Secretion of an insulin-like growth factor – I- related protein by human breast cancer cells. Cancer Res., 46, 1986, s. 4613-4619.
Chamness, G.C., Pujol, P., Hilsenbeck, S.C., Elledge, R.M.: Rising levels of estrogen receptor in breast cancer over 2 decades. Cancer, 74, 1994, s. 1601-1606.
Chie, W.C., Chen, C.F., Chen, L.Z., Chang, C.L., Liaw, Y.P., Lin, R.S.: Geographic variation of breast cancer in Taiwan: International and migrant comparison, Anticancer Res., 15, 1995, s. 2745 – 2749.
Jensen, E.V., DeSombre, E.R., Hurst, D.J., Kawashima, T., Jungblut, P.W.: Estrogen receptor interactions in target tissue. Arch. Anat. Microsc. Morph. Exp., 56, 1967, s. 547-569.
Klijn, J.G.M., DeJing, F.H.: Treatment with luteinizing hormone releasing hormone analogue (Buserelin) in premenopausal patients with breast cancer. Lancet, I, 1982, s. 1213-1216.
Knabbe, C., Lippman, M.E., Wankefield, L.M., Flanders, K.C., Kasid, A., Derynck, R., Dickson R.B.: Evidence that transforming growth factor beta is a hormonally regulated negative growth factor in human breast cancer cells. Cell, 48, 1987, s. 417-428.
Kodama, M., Kodama, T., Miura, S., Yoshida, M.: Nutrition and breast cancer in Japan. Anticancer Res., 11, 1991, s. 745-754.
Krainer, M., Silva-Arrieta, S., Fitzgerald, M.G., Shimada, A., Ishioka, C., Kanamaru, R., MacDonald, D.J., Unsal, H., Finkelstein, D.M., Bowcock, A., Issalbacher, K.J., Haber, D.A.: Differential contributions of BRCA 1 and BRCA 2 to early onset breast cancer. New. Engl. J. Med., 336, 1997, s. 1416-1421.
Lagios, M.D., Westdahl, P., Rose, M.: The concept and implications of multicentricity in breast carcinoma, In: Sommers, S.G., Ed, Pathology annual. New York, Appleton-Century-Crafts, 1981.
Leake, R.E., Laing, L., Smith, D.C.: The role of oestradiol nuclear receptor measurements in the management of human breast cancer: In: King, R.J.B., (Ed.): Steroid receptor assays in human breast tumors. Methodological and clinical aspects, Cardiff: Alpha Omega Press, 1979, s. 9-18.
Leake, R.E.: 100 years of the endocrine battle against breast cancer. Lancet, 347, 1996, s. 1780-1781.
Leis, H.P., Jr.: Prognostic indicators for breast cancer. In: Ariel, I.M., Cahan, A.C., (Eds.): Treatment of Pre-Cancerous Lesions and Early Breast Cancer. 1993, s. 302-327.
Leveque, J., Meunier, B., Poulain, P., Blanchot, J., Dugast, J., Le-Prise, E., Grall, J.Y.: Breast cancer after treatment for Hodgkin disease, J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod., 24, 1995, s. 9-12.
Lippman, M., Bolan, G., Huff, K.: The effects of androgens and antiandrogens on hormone responsive human breast cancer in long term tissue culture. Cancer res., 36, 1976, s. 4610-4618.
Lynch, H.T., Lynch, J.F.: Breast Cancer genetics in an oncology clinic: 328 consecutive patients, Cancer Genet. Cytogenet., 22, 1986, s. 369-371.
Medina, D.: The mammary gland: a unique organ for the study of development and tumorigenesis. J. Mammary Gland Biol. Neopl., 1, 1996, s. 5-19.
Narod, S.A.: Familial breast-ovarian cancer locus on chromosome 17q-12q23. Lancet, 338, 1991, s.82-83.
Nugent, A., McDermott, E., Duffy, K.Q., Higgins, N., Fennelly, J.J., Duffy, M.J.: Enzyme-linked immunosorbent assay of c-erb-2 oncoprotein in breast cancer. Clin. Chem., 28, 1992, (8Pt.1), s. 1471-1474.
Ottman, R., Pike, M.C., King, M.C., Casagrande, J.T., Henderson, B.E.: Familiar breast cancer in a population-based series. Am. J. Epidemiol., 123, 1986, s. 15-21.
Pearson, A.D.J., Craft, A.W., Ratcliffe, J.M., Birch, J.M., Morris-Jones, P.H., Roberts, D.F.: Two families with the Li-Fraumeni cancer family syndrome. J. Med. Genet., 19, 1982, s. 362-365.
Perez-Mesa, C.M.: Gross and microscopic pathology. In: Donegan, W.L., Spratt, J.S., (Eds.): Cancer of the Breast. W.B. Saunders Company, 1995, s. 240-308.
Pontén, J., Holmberg, L., Trichopoulos, D., Kallioniemi, O.P., Kvale, G., Wallgren, A., Papadimitriou, J.T.: Biology and natural history of breast cancer. Int. J. Cancer, (Suppl. 5), 1990, s. 5-21.
Renton, S.C., Gazet, J.C., Ford, H.T., Corbisheley, C., Sutlliffe, R.: The importance of the resection margin in conservative surgery for breast cancer. Eur. J. Surg. Oncol., 22, 1996, s.17-22
Robinson, E., Adler, Z., Nasrallah, S., Rennert, G., Neugut, A.I.: Clinical characteristics of second primary tumors following breast cancer, Isr. J. Med. Sci., 31, 1995, s. 169-171
Romain, S., Laine-Bidron, C., Martin, P.M., Magdelant, H.: Steroid receptor distribution in 47 892 breast cancers. A collaborative study of 7 European laboratories. Eur. J. Cancer., 31,1995, s. 411-417.
Rosen, P.P.: Invasive Mammary Carcinoma. In: Harris, J.R., Lippman, M.E., Morrow, M., Hellman, S., (Eds.): Disease of the Breast. Lippincott-Raven Publ., Philadelphia, 1996, s. 393-443.
O´Reilly, E., Holmgren, L., Chen, C., Folkman, J.: Suppression of angiogenesis by angiostatin induces and sustains dormancy of human primary tumors in mice. Nature Med., 2, 1996, s. 689-692.
Rhei, E., Kang, L., Bogomolniy, F., Federici, M.G., Borgen, P.I., Boyd J.: Mutation analysis of the putative tumor suppressor gene PTEN/MMAC 1 in primary breast carcinomas. Cancer Res., 57, 1997, s. 3657-3659.
Sattin, R.W., Rubin, G.L., Webster, L.A., Huezo, C.M., Wingo, P.A., Ory, H.W., Layde, P. M.: Family history and risk of breast cancer. JAMA, 253, 1985, s. 1908-1913.
Shapiro, S., Venet, W., Strax, P., Venet, L.: Ten to fourteen-years effects of screening on breast cancer mortality. J. Natl. Cancer Inst., 69, 1982, s. 349-355.
Solomon, E., Ledbetter, D.H.: Report of the committee on the genetic constitution of chromosome 17. Cytogenet. Cell Genet., 58, 1991, s. 686-738.
Spandidos, D.A., Koffa, M., Sourvinos, G., Kiaris, H.: Oncogenes and onco-suppressor genes in the prevention and therapy of breast cancer. In: Calvo, F., Crepin, M., Magdelenat, H., (Eds.): Breast Cancer Advances in Biology and Therapeutics. John Libbey Eurotext, 1996, s. 27-31.
Sribasku, D.A.: Estrogen-induction of growth factors specific for hormone – responsive mammary, pituitary and kidney tumor cells. Proc. Natl. Acad. Sci., 75, 1978, s. 3786-3790.
Stankušová, H.: Karcinom prsu, Diagnosticko-terapeutický protokol RTO FN Motol, 1998.
Struewing, J.P., Hartge, P., Wacholder, S.: The risk of cancer associated with specific mutations of BRCA1 and BRCA2 among Ashkenazi Jews. N. Engl. J. Med., 336, 1997, s. 1401-1408.
Swift, M., Reitnauer, P.J., Morrell, D., Chase C.L.: Breast and other cancers in families with ataxia-telangiectasia. NEJM, 316, 1987, s. 1289-1294.
Tabar, L., Gad, A.: Screening for breast cancer: The Swedish trial, Radiology, 138, 1981, s. 219-225.
Toikkanen, S., Pylkkänen, L., Joensuu, H.: Invasive lobular carcinoma of the breast has better short- and long-term survival then invasive ductal carcinoma. Br. J. Cancer, 76, 1997, s. 1234-1240.;
UK Trial of Early Detection of Breast Cancer Group: Breast cancer mortality after 10 years in the UK trial of early detection of breast cancer. Breast, 2, 1993, s. 13-20.
Van-Dorpe, J., De-Pauw, A., Moerman, P.: Adenoid cystic carcinoma arising in an adenomyoepithelioma of the breast. Wirchows Arch., 432, 1998, s. 119-122.
Veronese, M., Barbareschi, M., Morelli, L., Aldovini, D., Mauri, F.A., Caffo, O., Gambacorta, M., Dalla-Palmia, P.: Predictive value of ER1D5 antibody immunostaining in breast cancer. A paraffin-based retrospective study of 257 cancers. Appl. Immunohistochem., 3, 1995, s. 85-90.
Veronesi, U., Saccozzi, R., Del Vecchio, M., Banfi, A., Clemente, C., De Lena, M., Gallus, G., Greco, M., Luini, A., Marubini, E., Muscolino, G., Rilke, F., Salvadori, B., Zecchini, A., Zucali, T.: Comparing radical mastectomy with quadrantectomy, axillary dissection, and radiotherapy in patients with small cancers of the breast. N. Engl. J. Med., 305, 1981, s. 6-11
Veronesi, U., Luini, A., Del Vecchio, M., Greco, M., Galimberti, V., Merson, Rilke, F., Sacchini, V., Saccozzi, R., Savio, T., Zucali, R., Zurrida, S., Salvadori, B.: Radiotherapy after breast-preserving surgery in women with localized cancer of the breast. N. Engl. J. Med., 328, 1993, s. 1587-1591.
Veronesi, U., Salvadori, B., Luini, A., Greco, M., Saccozzi, R., Del Vecchio, M., Mariani, L., Zurrida, S., Rilke, F.: Breast conservation is a safe method in patients with small cancer of the breast. Long-term results of three randomized trials on 1973 patients. Eur. J. Cancer, 31A, 1995, s. 1574-1579.
Wellings, S.R., Jensen, H.M., Marcum, R.G.: An atlas of subgross pathology of the human breast with special reference to possible precancerous lesions. J. Natl. Cancer Inst., 55, 1975, s. 231-273.
World Health Organization. Histological typing of breast tumors. In: International Histological classification of tumors. WHO, Geneva, 1981, s. 19-23.